Tháng 2 năm 2007, Giám mục Calcagno tham dự chuyến thăm Ad Limina. Năm năm sau khi được bổ nhiệm làm giám mục Savona-Noli, ngày 7 tháng 7 năm 2007, Tòa Thánh chính thức bổ nhiệm Giám mục Calcagno về làm việc tại Giáo triều Rôma, với danh hiệu Tổng giám mục, Tổng Thư kí Văn phòng Quản trị Tài sản Tông Tòa. Đúng bố năm sau đó, ông trở thành Chủ tịch Văn phòng này.[3]

Bằng công nghị hồng y năm 2012 cử hành ngày 18 tháng 2, Giáo hoàng Biển Đức XVI vinh thăng Tổng giám mục Domenico Calcagno vinh thăng tước vị Hồng y, đẳng Phó tế Nhà thờ Annunciazione della Beata Vergine Maria a Via Ardeatina. Ngày 27 tháng 5 cùng năm, tân hồng y đã đến nhận nhà thờ hiệu tòa của mình.[3]

Hồng y Calcagno cũng tham dự Mật nghị Hồng y 2013, chọn Giáo hoàng Phanxicô.[3] Ngoài ra, Hồng y Calcagno còn là Ủy viên của Ủy ban Hồng y giám sát Viện Nghiên cứu Tôn giáo từ ngày 16 tháng 2 năm 2013 đến ngày 15 tháng 1 năm 2014.[1]

Hiện nay, ông đang là thành viên của nhiều thánh bộ của Giáo triều Rôma như: Thánh bộ Phúc Âm hóa các dân tộc và Thánh bộ Đời sống Tận Hiến và các Hiệp hội Đời sống Tông đồ (Thánh bộ Tu sĩ) và thành viên Ủy ban Giáo hoàng về Nhà nước Thành phố Vatican.[2]

Vào tháng 10 năm 2016, một số hồng y phản đối kế hoạch của hồng y Calcagno về việc Văn phòng Quản trị tài sản Tông Tòa (APSA) cho McDonald's thuê không gian thương mại tại một tòa nhà, cách Vương cung thánh đường Thánh Phêrô chỉ vải bước chân và cũng là nơi một số hồng y sinh sống. Cá nhân hồng y Calcagno bác bỏ những phản ứng tiêu cực của họ. Ông nói: "Tôi không thấy đây là một vụ bê bối".[4][5][6]

Ngày 26 tháng 6 năm 2018, Tòa Thánh chấp thuận đơn xin hồi hưu của ông vì lý do tuổi tác, theo Giáo luật.[1]